截止 2018 年底 FDA 批准的 PD-1/PD-L1 抑制剂已经有 6 款了。除此之外，2018 年 12 月中国国家药品监督管理局正式批准了国内首个自主研发的 PD-1 抑制剂，君实生物的拓益。和凯美纳一样，这也是中国医药界一个不小的突破。
PD-1/PD-L1 抑制剂可以治疗几十种癌症，就是疗效仍不稳定，很多时候 T 细胞面对癌细胞还是有点发懵，可一旦有效基本就是治愈！得强调一遍，一旦有效就是治愈，这是传统化疗药无法比拟的优势！
更重要的是，与癌症的这场战争中，人类终于看到了胜利的曙光，虽然只是曙光。
第二个补丁
科学家除了对「能对暗号的癌细胞」穷追猛打，对「不放信号的癌细胞」也没有手软。
这类癌细胞因为不发出 MHC 信号而躲过了免疫系统的检查，于是，科学家就把免疫细胞提取出来，直接人为加上一套新的识别系统，使其能找到不放 MHC 信号的隐藏癌细胞，这就是：嵌合抗原受体 T 细胞免疫疗法，简称 CAR-T。
美国小女孩 Emily 是全球第一个试验 CAR-T 疗法的儿童，这也让 CAR-T 名声大噪。
2012 年 6 岁的 Emily 在急性淋巴性白血病两次复发后，已是回天无术，濒临死亡。宾夕法尼亚大学的科学家在征求家人同意后，死马当活马医，采用了当时并未被批准的 CAR-T 疗法。
他们在癌细胞表面发现了一个特殊的蛋白：CD19 蛋白，于是，科学家提取了 Emily 的免疫细胞后，加上了一套能识别 CD19 蛋白的系统，体外培养增殖后，再重新注入体内。
然后，重回体内的 T 细胞开始疯狂攻击任何带有 CD19 蛋白的细胞，激烈的战斗使 Emily 身体状况更加危急，靠着呼吸机熬过了 2 周。
随后医生给艾米丽使用了免疫抑制药物，终于让发狂的 T 细胞冷静了下来。仅仅几个小时，Emily 的情况迅速好转，在第二天的 7 岁生日时醒了过来。再一检查，体内的癌细胞已经完全消失。
直到现在，癌症一直没有复发，Emily 每年都会拿着一块「cancer free」的牌子来纪念这个奇迹。
2017 年 FDA 正式批准了首个 CAR-T 疗法。
CAR-T 疗法斩获虽丰，但癌细胞还是顶住了攻势，因为像 CD19 蛋白这样的靶点并不好找。Emily 的癌症是淋巴 B 细胞癌变引起的，而人体细胞只有淋巴 B 细胞才有 CD19 蛋白，所以科学家才会把 CD19 蛋白作为靶点。可这样会误伤正常的淋巴 B 细胞，所以 Emily 必须要注射免疫球蛋白来维持免疫力。
CAR-T 疗法对淋巴 B 细胞引起的急性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤比较显著，还有一些不太成熟的研究：以 ERRB2 为靶点治疗肺癌，以前列腺特异性抗原为靶点治疗前列腺癌，以 CAIX 为靶点治疗肾癌，以 Lewis Y 为靶点治疗卵巢癌，等等，要走的路还很长。
CAR-T 目前无法为人类取得彻底胜利。
再打第二个补丁
顽强的科学家再次发动了新一轮攻势。
癌细胞其实有很多异常蛋白，这些蛋白若是单独出现，早就被免疫系统收拾干净了，正如进入体内的感冒病毒。但是因为有癌细胞的庇护，这些异常蛋白的 MHC 信号被屏蔽了。
这一轮进攻重点是：解除癌细胞的屏蔽。
科学家把癌细胞提取出来后，找出那些异常蛋白，然后人工合成，再把这些裸露的异常蛋白注入体内。这个工作极其复杂，复杂到我都不想多说。
这些异常蛋白大摇大摆进入体内，没了癌细胞庇护，自然不可能躲过免疫系统的侦查，很快蛋白特征就汇报给了总部。接着，T 细胞大军出征，攻击任何带有这种蛋白特征的入侵者。于是，一脸懵逼的癌细胞就糟了池鱼之殃。
这过程和疫苗原理有几分类似，被称为「个性化癌症疫苗」，但其实这不算疫苗。
美国波士顿达纳-法伯癌症研究所和德国缅因兹大学，首次在临床试验中使用癌症疫苗治疗取得成功，两组团队的研究成果同时发表在 2017 年 7 月的《自然》上。
一共有 19 位黑色素瘤患者参与试验，美国科学家为每位患者找到了 20 多种异常蛋白，德国科学家则找到了 10 多种异常蛋白，将这些蛋白重新注入人体后，激发了 T 细胞的强烈应答。
19 位患者中，12 人肿瘤完全消失且无复发，3 人在接受辅助治疗后肿瘤也完全消失，1 人肿瘤明显缩小，还有 3 人实在是病情过于严重。
这无疑让人类战胜癌症的曙光又多了几分。
攻守之势异也
癌细胞和免疫系统的对抗很像是电子对抗，双方都在破解对方的密码。
靶向药是我们破解了癌细胞的密码，所以癌细胞只要更改密码就会产生耐药性，搞得我们很被动。
免疫疗法则刚好相反，癌细胞破了免疫系统的密码才发展成癌症，当我们更改了免疫系统的密码，T 细胞又重新杀得癌细胞丢盔弃甲。
不过，就是太贵了……
最新战况
人类对癌症的第一波总攻可谓气势汹汹，攻城掠地，战功硕硕，但殊死搏斗的癌细胞也爆发出了惊人战力。
2019 年 3 月《自然》杂志为我们呈现了最新战况。在美国小女孩 Emily 身上创造奇迹的 CAR-T 细胞免疫疗法遭遇了有史以来最激烈的反扑，复发案例屡见不鲜。
你绝对想不到，狡猾的癌细胞将 CD19 蛋白这个靶点转移到了 T 细胞身上，使得 T 细胞自相残杀，直至消耗殆尽，残存的癌细胞趁机再度壮大。
现在，科学家又在谋划新一轮的反攻方案。加州大学已经从免疫系统里又找到了一位战力爆表的盟友：自然杀伤细胞。这哥们儿已经展现出比 T 细胞还要强大的潜力，很可能是下一波进攻的主力之一。
战略相持
无论悲观者把癌症描绘得多恐怖，也无论乐观者把免疫疗法说得多神奇，个人以为，人类与癌症的这场战争至少是进入战略相持阶段了，人类虽然收复了很多阵地，但依然有不少啃不动的硬骨头。
本文特意加了很多时间点，仔细看看这些时间点，我们可以明显感受到人类对抗癌症时那种蓬勃向上的气象！
为什么我总是呼吁大家热爱科学，今天总算找到了最硬的理由：将来有一天，当我们遭遇癌症的时候，你就会从心底里期盼，期盼科技能发展得再快一点！也许多活一天，就能听到人类反攻的号角：死神，再见！
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